Chiến lược điều trị viêm khớp dạng thấp hiện nay

1. Một số biểu hiện bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp

Đa số các nhà nghiên cứu đều thống nhất rằng sự xâm nhập các tế bào T kích thích kháng nguyên ở màng hoạt dịch gây nên tình trạng viêm mãn tính trong bệnh Viêm khớp dạng thấp.

Một số cặp allenes của phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex – MHC) như HLA-DRI và HLA-DR4 là cơ sở ban đầu dẫn đến bệnh VKDT các phân tử trong các tế bào mang kháng nguyên tương ứng với chúng (tế bào B, tế bào có đuôi gai (dendritic cells), đại thực bào hóa) đều biểu hiện các kháng nguyên peptides đối với các tế bào T.

Các tế bào viêm trong đó có tế bào T đi vào màng hoạt dịch thông qua lớp nội mạc trong của các mạch máu nhỏ, việc di chuyển này sẽ thuận tiện nhờ sức ép của các phân tử kết dính (leukocyte function-associated antigen-1-LFF-1) và phân tử kết dính giữa các tế bào 1 (intercellular adhesion molecule-1-ICAM-1).

Nitric oxide (NO) được sản xuất bởi mọi loại tế bào sau khi kích thích bằng các cytokines như interleukin 1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor α –TNF α), interferon γ (IFN γ). Nitric oxide làm tăng hoạt tính của các men Cyclo-oxydase 1 và 2 (COX 1 & COX 2) dẫn đến việc tăng sản xuất các Prostaglandins (PG). Nitric oxide cũng làm tăng sản xuất các gốc oxy tự do (Free hydroxyl radicals) và gây các tác động xấu tới chức năng của tế bào sụn trong bệnh VKDT. Chúng hoạt hóa men tiêu metalloprotein (metalloproteases), đảo lộn sự tổng hợp bình thường của các proteoglycans và collagen II, ức chế sản xuất prostaglandin E2, tăng sự chết tự nhiên của tế bào (apoptosis), mất điều chỉnh các chất ức chế thụ thể Interleukin 1 (IL-1 Ra).

Hậu quả của các quá trình viêm:

1.Sản xuất các globulin miễn dịch (yếu tố dạng thấp) gây hình thành các phức hợp miễn dịch làm hoạt hóa các bổ thể.

2.Tăng sinh tế bào hoạt dịch với việc sản xuất các men tiêu netalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteases-MMPs).

3.Hình thành các mạch máu mới (Neovascularisation) bởi các đại thực bào (macrophages) và các yếu tố tăng trưởng, các cytokines, các hóa chất ứng động… có nguồn gốc từ fipoblast.

4.Hình thành các pannus, một tổ chức mạch máu tân tạo, lấn sâu vào bề mặt sụn khớp và xương thông qua các phân tử kết dính.

2. Các đích điều trị

2.1. Hướng vào các tế bào T (T cells) bằng cách sử dụng:

– Các kháng thể đơn dòng chống CD₄ (Anti CD_4, Monoclonal Antibodies-Mabs)

– Các kháng thể đơn dòng chống CD₂₅ hay thụ thể của IL-2 (Anti CD_25, Monoclonal Antibodies-Mabs).

– Các Vắc-xin với các thụ thể của tế bào lympho T (T Cell Recepters-TCRs).

– Các Vắc-xin với các tế bào lympho T bệnh lý tự thân.

2.2. Hướng vào các kháng nguyên của phức hợp hòa hợp tổ chức chủ yếu (Major histocopatibility complex-MHC) bằng vắc-xin với các peptides HLADR4 và HLADR1.

2.3. Hướng vào các Cytokine và Yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor α)

– Ức chế Interleukine 1 (IL-1) nhằm mục đích trung hòa và làm bất hoạt các IL1.

+ Chất ức chế thụ thể Interukin 1 người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 Receptor Antagonist – IL-1 Ra). Sản phẩm: Anakinra (Kineret) 2001.

+ Ức chế các thụ thể Interleukin 1 hòa tan của người tái tổ hợp (Recombinant human IL-1 R1 – 1L-1 R1).

– Ức chế Yếu tố hoại tử μ α (TNFα) bằng:

+ Các kháng thể đơn dòng kháng TNFα (Anti TNFα Monoclonal Antibodies-Mab).

+ Hỗn hợp giữa protein và thụ thể của TNF (TNF receptor fusion protein).

+ Hỗn hợp giữa thụ thể TNF _R55 với Globulin miễn dịch G1 (TNF _R55 – IgG1),

+ Kháng thụ thể TNF hòa tan của người tái tổ hợp.

Các sản phẩm đã có mặt trên thị trường

Etanercept (Enpet-Wyeth) 1998

Infliximab (Remicade) 1999

Abatacept (BMS) 2000.

Adalimummab (Humira – Abbott) 2000.

– Ribozome phản ứng với mRNA của TNFα để phá hủy tế bào TNFα trong tế bào.

– Sử dụng các Cytokines và các chất kháng Cytokines.

+ Interleukin 10 (IL-10) hạn chế tác dụng gây thoái biến chứng sụn của các tế bào đơn nhân (được gọi Interleukin kháng viêm), trong khi IL-4 lại làm tăng tác dụng này.

+ Interleukin 4(IL-4) có thể ức chế men COX 2mRNA, ức chế sự sản xuất các Cytokine viêm IL-1β, IL-6, IL-8 và Prostaglandin E₂ từ các tế bào hoạt dịch.

+ Interleukin 13 để ức chế sản xuất các Cytokines tiền viêm.

– Interferon với các tác dụng chống virus, chống tăng sinh, chống viêm.

2.4. Hướng vào các phân tử kết dính (Adhesion molecules)

Dùng kháng thể đơn dòng chống phân tử kết dính 1 giữa các tế bào (Anti Intercellular Adhesion molecele 1 Monoclonal Antibodies-ICAM Mab) để ngăn chặn sự tràn các tế bào viêm vào tổ chức khớp và làm giảm các đáp ứng viêm.

2.5. Cấy ghép các tế bào gốc máu tự thân (Autologous hematopoietic stem cell transplantation – ASCT) nhằm thay đổi các yếu tố di truyền của bệnh.

2.6. Các liệu pháp điều trị Gen với mục đích tăng sản xuất các phân tử kháng viêm ngay tại chỗ có phản ứng viêm như màng hoạt dịch. Các phân tử này cũng là các phân tử ức chế miễn dịch như IL-1Ra, sTNFR, sIL-1R, IL-10, IL-4, IL-13.

2.7. Phong bế chức năng tác động

2.8. Ức chế các men tiêu metalloprotein cơ bản (Matrix Metalloproteinases – MMPs) bằng Retinods và các dẫn xuất của Tetracycline (Doxycycline, Minocycline)

2.9. Các nguyên lý điều trị mới nhằm cải thiện hoạt động của tế bào

– Cản trở hoạt động của tế bào T thông qua tương tác giữa phân tử B7 và phân tử CD₂₈ (B7/CD₂₈ interaction).

– Ức chế chức năng của tế bào T bằng cách ngăn cản sự kết hợp giữa phân tử CD₂₈ và phân tử B7 trong các tế bào hiển thị kháng nguyên (antigen-presenting cells-APC) bởi cấu trúc MuCTLA-4Ig (MuCTLA-4Ig construct).

– Dùng kháng gp-39 MAb (Anti gp-39 MAb) để ức chế miễn dịch bằng cách chống sự tương tác giữa gp-39 với CD_40.

– Giảm quá trình chết tự nhiên của tế bào (Programmed cell death/apoptosis) trong các khớp viêm.

2.10. Các biện pháp không sinh học mới có nhiều triển vọng:

– Cyclosporine: ức chế chức năng của Lympho T.

– Rapamycin: ức chế chức năng của Lympho T và Lympho B.

– Leflunomide: ức chế chức năng của nhiều loại tế bào do ức chế tổng hợp pyrimidine.

Các thuốc này đều ảnh hưởng mạnh đến các đáp ứng miễn dịch nên sẽ có hiệu quả tốt nhất khi sử dụng sớm, có thể kết hợp với các thuốc DMARD để tăng hiệu lực điều trị bệnh VKDT trong tương lai.

– Mycophenolate Mofetil ức chế chức năng của Lympho T và B do ức chế men Inosine monophosphate dehydrogenase, có vị trí trung tâm trong tổng hợp purines.

– Thailidomide ức chế mRNA của TNFα vì thế có thể có tác dụng trong các bệnh tự miễn như VKDT.

– Reumacon (CPH-82) là một glycoside bán tổng hợp và dẫn chất của podophyllum, đang được đánh giá lâm sàng trong các thử nghiệm so sánh với Placebo và Auranofin trong điều trị VKDT.

– Các thuốc kháng viêm mới: ức chế chọn lọc men COX2, các thuốc kháng viêm mới (các thuốc kháng viêm cổ điển được thay đổi cách bào chế, kết hợp thay đổi cách hấp thu… để giảm bớt các tác dụng phụ).

3. Các chiến lược thuốc điều trị bệnh VKDT (Strategies of drug treatment).

3.1. Lựa chọn đầu tiên (trong lúc chờ đợi chẩn đoán xác định của bác sĩ chuyên khoa khớp).

– Thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID)

– Và/hoặc thuốc giảm đau đơn thuần

– Tránh sử dụng Corticosteroid toàn thân vì: Gây khó khăn cho chẩn đoán và gây lệ thuộc thuốc (Cortico-dependent)

3.2.Khám chuyên khoa khớp:

. Khi chưa có chẩn đoán xác định: Bệnh nhân được theo dõi, điều trị triệu chứng bằng thuốc kháng viêm không có Steroid (NSAID) và làm tiếp chẩn đoán xác định.

. Khi chẩn đoán xác định Viêm khớp dạng thấp:

– Sử dụng thuốc chống thấp khớp thay đổi được bệnh (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs – DMARD) phù hợp với mức độ bệnh, thể trạng bệnh nhân, hoàn cảnh kinh tế…

– Phối hợp điều trị triệu chứng lúc đầu (khi các thuốc DMARD chưa có tác dụng) bằng một thuốc kháng viêm NSAID hoặc Corticosteroid toàn thân (nếu biểu hiện viêm nặng nề và/hoặc không kiểm soát được bằng NSAID). Liều lượng, thời gian sử dụng, tương tác khi phối hợp thuốc kháng viêm phải được kiểm soát chặt chẽ, giảm liều và ngưng càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày (Loãng xương, nhiễm trùng, bệnh tim mạch, suy thận, viêm loét đường tiêu hóa, phụ thuộc corticosteroid…)

– Dùng Corticosteroid tại chỗ (khi có chỉ định) là một điều trị hỗ trợ tốt, có thể sử dụng để tránh hoặc giảm bớt việc dùng Corticosteroid toàn thân.

. Chọn lựa một thuốc chống thay đổi được bệnh (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs – DMRD) phù hợp:

– Bệnh nhân không có các yếu tố tiên lượng nặng, các thuốc được chọn là:

Sulfasalazine hoặc Hydroxychloroquine hoặc Methotrexate.

– Bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng nặng (Sớm bị ảnh hưởng chức năng vận động, tổn thương lan rộng nhiều khớp, hoạt tính bệnh vừa hoặc cao, yếu tố dạng thấp dương tính…, các thuốc được chọn đầu tiên nên là Methotrexate. Các thuốc khác có thể chọn là: Sulfasalazine hoặc Cyclosprine.

– Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán Viêm khớp dạng thấp (Undifferentiated rheumatoid arthritis) cần được theo dõi chặt chẽ và việc dùng nhóm DMARD cần được cân nhắc và kiểm soát kỹ.

– Bệnh nhân có các biểu hiện ngoài khớp nặng nề và hệ thống cần có chỉ định dùng các thuốc Cyclophosphamide, Azathioprine… khi các điều trị bằng nhóm DMARD thất bại. Những trường hợp tổn thương hệ thống đe dọa tính mạng, thuốc có thể được sử dụng liều cao, đường tĩnh mạch (Intravenous pulse therapy).

. Điều trị triệu chứng (kháng viêm, giảm đau, giảm cứng khớp) trong giai đoạn đầu của điều trị, trong khi chờ đợi các thuốc DMAD có tác dụng (3 đến 6 tháng đầu) hoặc trong các đợt tiến triển (nếu có) của bệnh.

– Corticosterolid toàn thân nếu có biểu hiện viêm nặng nề và/hoặc không kiểm soát được bằng các thuốc kháng viêm không phải Steroid (NSAID).

Liều lượng 20 mg/hàng ngày, đường uống (Đôi khi phải dùng liều cao hơn, đường chích)

Giảm liều dần khi biểu hiện viêm được khống chế và ngưng càng sớm càng tốt để tránh các tác dụng phụ khi dùng dài ngày.

– Hoặc Corticosteroid tại chỗ, khi có chỉ định (tổn thương viêm khu trú ở một hoặc rất ít khớp, đã chắc chắn loại trừ các viêm khớp do vi trùng) là một điều trị hỗ trợ tốt, hiệu quả, giảm hoặc tránh bớt việc dùng Corticosteroid toàn thân.

– Hoặc một thuốc kháng viêm không steroid (NSAID). Ưu tiên nhóm COXIBs vì không hoặc ít có các tương tác bất lợi với các nhóm DMARD, đặc biệt Methotrexate.

. Điều trị một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ (Risk – groups).

– Bệnh nhân có thai

* NSAID: Tránh sử dụng trong 3 tháng cuối của thai kỳ.

* Corticosteroid: có thể dùng trong suốt thai kỳ (nếu cần) nhưng chỉ dùng Prednisone,   Prednisolone, Methylprednisolone.

* DMARD:

Có thể dùng nếu cần: Sulfasalazine, Hydroxycholoroquine, Cyclosporine.

Chống chỉ định:

Methatrexate (ngưng ít nhất 1 tháng trước khi có ý định có thai)

Cyclophosphamide (ngưng ít nhất 3 tháng trước khi có ý định có thai)

– Bệnh nhân đang cho con bú

* NSAID: có thể dùng Ibuprofen

* Corticosteroid: dùng liều thấp < 20 mg hàng ngày

* DMARD: Có thể sử dụng Hydroxychloroquine

Dùng nhưng thận trọng: Sulfasalazine

Chống chỉ định: tất cả các thuốc khác.

– Bệnh nhân có tuổi cần theo dõi sát và lưu ý các bệnh liên quan tới tuổi (chức năng gan, thận tim và huyết áp), tương tác thuốc, các tác dụng phụ của thuốc…

* NSAID: dùng liều thấp nhất có hiệu quả, chọn thuốc ít tác dụng phụ (ví dụ ức chế chọn lọc COX 2), dùng thêm thuốc giảm đau đơn thuần khi cần thiết.

lệ. Các thuốc này, hoặc dùng đơn độc hoặc kết hợp với Methotrexate sẽ rất hiệu quả với bệnh VKDT, tuy nhiên việc kết hợp này làm tăng chi phí điều trị rất nhiều và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng nên cần rất thận trọng khi chỉ định và người bệnh càng cần được theo dõi sát…