Phương pháp nghiên cứu khoa học
Nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên
(ĐTĐ) – Nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (Randomized controlled clinical trials: RCT) là loại hình nghiên cứu thực nghiệm có giá trị nhất về mặt y học thực chứng để đánh giá hiệu quả của một thuật điều trị. Sơ đồ thiết kế được minh họa trong sơ đồ 1.
Sơ đồ 1. Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên
RCT là một thử nghiệm trong đó các đối tượng được phân phối vào 2 nhóm: Nhóm thử nghiệm nhận được can thiệp (thuốc điều trị mới, phẫu thuật mới…) và nhóm đối chứng hoặc nhóm so sánh được điều trị thường qui hoặc giả trị (placebo). Sau đó cả 2 nhóm được theo dõi cùng lúc để xem kết cục giữa 2 nhóm có khác nhau hay không. RCT là thử nghiệm có giá trị nhất về mặt khoa học để xác định mối liên hệ giữa nguyên nhân-hậu quả hoặc giữa can thiệp và kết cục.
Các bước tiến hành một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên gồm xác định cỡ mẫu, chọn ngẫu nhiên đối tượng vào 2 nhóm (chứng, can thiệp) và theo dõi kết cục ở mỗi nhóm.
1. Cỡ mẫu
Việc xác định cỡ mẫu rất quan trọng. Nếu cỡ mẫu nhỏ nhiều khi không rút ra được kết luận từ công trình nghiên cứu. Ngược lại, cỡ mẫu lớn gây hao phí tài nguyên, tiền bạc và thời gian.
Trong nghiên cứu RCT, biến số kết cục (outcome variables) thường ở 2 dạng:
– Biến số liên tục như trị số huyết áp (140 mmHg), cân nặng (30 kg), chiều cao (160 cm), thời gian cắt sốt (giờ, ngày)…
– Biến nhị phân (binomial) hoặc tỉ lệ: Sống-Chết hoặc tỉ lệ khỏi bệnh (%), tỉ lệ tử vong (%)
Công thức tính cỡ mẫu khác nhau cho mỗi loại biến kết cục, nói chung nếu biến kết cục là biến số thì cỡ mẫu thường nhỏ hơn cỡ mẫu của biến kết cục là biến phân loại (hoặc tỉ lệ).
Một ví dụ để tính cỡ mẫu cho biến kết cục là biến số liên tục:
Nghiên cứu tác dụng của một lọai thuốc hạ huyết áp mới Y so sánh với thuốc hạ huyết áp cũ X đã dùng trước đây ở bệnh nhân bị tăng huyết áp trung bình.
-5%
Thiết bị điều trị nhiệt
[DoctorHome DH14] Máy trị liệu đa năng DoctorHome DH-14 (tiêu chuẩn)
10.990.000₫-9%Bán chạy
Máy vật lý trị liệu Bộ Quốc phòng
3.290.000₫BH 20 năm
6.380.000₫
Trước hết ta phải xác định:
(1) Sự khác biệt mong muốn: Thuốc mới Y có tác dụng hạ huyết áp tâm thu mạnh hơn thuốc cũ X (ví dụ: giảm 20 mmHg)
(2) Phải biết độ dao động của đo lường, cụ thể là độ lệch chuẩn (SD) của HA tâm thu thường được dựa vào các công trình nghiên cứu trước đây hoặc dựa vào bảng hằng số sinh học đã được điều tra trong dân chúng, ví dụ độ lệch chuẩn của HA tâm thu trên người Việt nam là 10 mmHg [1]
(3) Sai sót mà nhà nghiên cứu chấp nhận:
+ Sai sót loại I (Sai sót α): thường được chọn ở mức 0,01 hoặc 0,05
+ Sai sót loại II (Sai sót β): thường được chọn ở mức 0.1 hoặc 0,20
hoặc lực mẫu ( power)= (1-β)=0,80
Nếu chọn (α)=0.05 và (β)= 0.20 thì hằng số C tính theo α và β là 7,9
(Bảng 1)
Bảng 1 Hằng số C theo α và β:
Công thức tính cỡ mẫu cho kết cục là biến số liên tục [1]
Thế các trị số (D=20; SD=10; C=7,9) vào công thức [1] ta có:
n = 79 (Cần 79 đối tượng cho mỗi nhóm)
Nếu kết cục là một biến nhị phân (hoặc tỉ lệ), thì dùng công thức tính cỡ mẫu như sau [2]:
(Lúc này ta không cần SD mà cần xác định hiệu lực thuốc mới so với thuốc cũ chênh nhau bao nhiêu %)
Ví dụ: Một nghiên cứu dùng Gatifloxacin để điều trị thương hàn so với thuốc cũ trước đây là Ciprofloxacin. Cụ thể ta xác định các giá trị sau:
– Thuốc cũ (Ciprofloxacin) hiệu lực 80% (P1)
– Thuốc mới (Gatifloxacin) hiệu lực 90% (P2)
– Sai sót loại I (α)=0.05
– Sai sót loại II (β)= 0.20 hoặc lực mẫu (power)= (1-β)=0.80
– C (α,β)= 7.9
Thế vào công thức tính cỡ mẫu [2]
n =197.5 ( Cần 197 đối tượng cho mỗi nhóm)
2. Nhóm đối chứng:
Trong thử nghiệm lâm sàng không có nhóm đối chứng thì hiệu lực điều trị sẽ không xác định được vì có thể một sồ bệnh nhân tự khỏi mà không cần điều trị.
Trong thực hành lâm sàng, trước đây trong một thời gian dài các thầy thuốc vẫn dùng nước đá lạnh bơm vào dạ dày để làm giảm đau cho các bệnh nhân bị loét dạ dày. Kết quả của nghiên cứu không nhóm đối chứng này đã được công bố trên tờ Journal of the American Medical Association với ý tưởng làm lạnh dạ dày sẽ giảm tiết acid và giảm đau. Nhiều năm sau,một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đã được thực hiện, nhà nghiên cứu chia bệnh nhân đau dạ dày làm 2 nhóm ngẫu nhiên, một nhóm được điều trị dùng nước đá lạnh như cũ, nhóm kia thay vì dùng nước đá lạnh, bệnh nhân được bơm vào dạ dày bằng nước ấm 370C. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm bệnh nhân được bơm bằng nước ấm có kết quả giảm đau tốt hơn! [3].
Như vậy cho thấy có sự diễn dịch sai lệch kết quả nếu không có nhóm đối chứng. Trong thực tế lâm sàng, bất cứ một can thiệp, một sự giúp đỡ nào của thầy thuốc cũng làm cho bệnh nhân cảm thấy đở đau và dễ chịu. Tác dụng giảm đau này có thể do sự tin tưởng và mong đợi được chữa lành của bệnh nhân đối với thầy thuốc. Tác dụng này được gọi là hiệu ứng giả dược (placebo effect). Chính vì lý do này, việc đánh giá hiệu quả của một thuật điều trị cần phải có nhóm đối chứng.
3. Phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm:
Để chọn ngẫu nhiên vào 2 nhóm trước hết chúng ta xem bệnh nhân có đầy đủ tiêu chí để tuyển chọn vào nghiên cứu không? Hoặc có tiêu chí nào phải loại trừ? Bệnh nhân hoặc người thân bệnh nhân có đồng ý và ký vào giấy ưng thuận (consent form) không? và điều quan trọng là nghiên cứu này đã được thông qua Hội đồng Y đức bởi vì nhóm chứng được điều trị giả dược và ngay cả nhóm nghiên cứu được điều trị bằng phương pháp mới có thể không hiệu quả làm ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh.
Các đối tượng phân vào 2 nhóm (nghiên cứu và đối chứng) phải được phân bố ngẫu nhiên theo toán học, có nghĩa là không theo ý định có sẵn của nhà nghiên cứu chẳng hạn theo thứ tự khám của bệnh nhân: số lẻ 1,3, 5 … cho vào nhóm chứng, số chẵn 2, 4 , 6 … cho vào nhóm nghiêu cứu, hoặc bệnh nhân vào viện ngày chẳn vào nhóm chứng, nhập viện ngày lẻ vào nhóm nghiên cứu, hoặc ngay cả bắt thăm theo kiểu xổ lô tô. Tốt nhất là dùng một bảng số ngẫu nhiên, thường được in trong phần phụ lục các sách thống kê hoặc có thể sử dụng các phần mềm thông dụng như Epi-Info, R…hoặc ngay cả phần mềm Excel để tạo bảng số ngẫu nhiên.
Cách tạo các số ngẫu nhiên trong Excel:
Ví dụ mẫu nghiên cứu gồm 20 đối tượng (10 đối tượng thuộc nhóm can thiệp và 10 thuộc nhóm chứng). Cột Number đánh số thứ tự từ 1-20. cột Random (bảng A) đánh vào ô đầu tiên hàm: =RAND(). Nhắp và kéo xuống sẽ cho các số ngẫu nhiên trong bảng A. Dùng lệnh Sort AZ tại cột Random, các số trong cột Number sẽ xếp lại như trong bảng B. Chọn số lẻ cho nhóm can thiệp và số chẳn cho nhóm chứng. Sau đó cho vào phong bì và dán kín đánh số thứ tự (Khâu này được thực hiện bởi người không tham gia trực tiếp vào nhóm nghiên cứu)
Một khi đối tượng đã được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm can thiệp hoặc nhóm chứng để tránh sai lệch thì không có quyền thay đổi nữa.
Mục đích của phân bố ngẫu nhiên là các yếu tố gây nhiễu (confounders) như giới, tuổi, độ nặng của bệnh.. được phân phối đều vào 2 nhóm. Tuy nhiên trong một số nghiên cứu nếu dự kiến một số biến dự đoán (predictors) có thể gây nhiễu làm ảnh hưởng kết cục, có thể thực hiện phân tầng trước khi phân bổ ngẫu nhiên. Ví dụ phân tầng theo độ nặng, theo giới, theo tuổi…
4. Thử nghiệm mù đôi (Double-blind trial):
Khi cả nhà nghiên cứu và bệnh nhân (đối tượng nghiên cứu) không biết mình được phân bổ và được nhận điều trị vào nhóm nào. Vì vậy cần bào chế giả dược (placebo) giống y như thuốc điều trị ở nhóm can thiệp, chỉ có mã số trên viên thuốc khác nhau. Tất cả các công việc trong khâu “mù đôi” nên giao cho Dược sĩ bệnh viện và khi có tai biến thuốc xảy ra cần lập tức loại bỏ việc che dấu này để chữa trị kịp thời cho bệnh nhân. Mục đích làm “mù đôi” là loại bỏ sai lệch, chẳng hạn nhà nghiên cứu cố ý chăm sóc tốt hơn cho nhóm can thiệp.
Tuy nhiên “mù đôi” không phải lúc nào cũng thực hiện được vì không thể bào chế giả dược hoặc các can thiệp ngoại khoa (bác sĩ phẫu thuật đã biết phương pháp mổ cho bệnh nhân), do vậy “mù đơn” (chỉ bệnh nhân không nhận biết loại điều trị) hoặc không mù (open label) cũng thường được áp dụng.
5 Phân tích kết quả:
Có 2 lọai phân tích kết quả per protocol (PP) và intention- to- treat (ITT).
– Phân tích per protocol (tạm dịch là phân tích theo qui trình): Chỉ những người hoàn tất thử nghiệm mới được đưa vào phân tích. Loại phân tích này có thể dẫn đến sai lệch kết quả điều trị giữa 2 nhóm vì kinh nghiệm cho thấy những đối tượng tuân thủ theo đúng qui trình, không bỏ cuộc giữa chừng, thường có kết cục điều trị tốt hơn dù ở nhóm can thiệp hoặc nhóm chứng. Một ví dụ minh chứng vấn đề này [4]: một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng gồm 200 BN bị bệnh mạch máu não được phân bổ ngẫu nhiên vào 2 nhóm:
* Nhóm 1 (n=100): Điều trị Aspirin+phẫu thuật sau 1 tháng dùng Aspirin
* Nhóm 2 (n=100): chỉ điều trị Aspirin
Kết cục chính (primary outcome) của thử nghiệm lâm sàng này là đột quị (stroke) xảy ra trong 1 năm.
Trong thời gian chờ mổ, nhóm 1 có 10 BN bị đột quị và sau khi mổ có thêm 10 BN bị đột quị. Ở nhóm 2, trong thời gian này có 20 BN bị đột quị. Như vậy nếu phân tích theo qui trình, loại bỏ 10 người chưa mổ, kết cục nhóm 1 có tỉ lệ bị đột quị là 10/90 (11%) và kết cục nhóm 2 tỉ lệ mắc đột quị là 20/100 (20%) và tỉ lệ giảm nguy cơ tương đối (relative risk reduction) là 0,45! (sơ đồ 2)
– Phân tích intention-to-treat (tạm dịch: phân tích theo phẩn bổ ngẫu nhiên ban đầu): Tất cả các đối tượng ngay sau khi được phân bổ ngẫu nhiên đều được đưa vào phân tích mặc dù một số đối tượng chưa hoàn tất điều trị. Như ví dụ trên, mặc dù nhóm 1 có 10 BN chưa kịp phẫu thuật đã tử vong nhưng khi phân tích vẫn được tính vào nhóm có phẫu thuật, vì vậy lúc này tỉ lệ đột quị của nhóm 1 là 20/1000 (20%) và tỉ lệ giảm nguy cơ tương đối (RRR) là 0. (sơ đồ 2)
Tóm lại để tránh sai lệch trong việc đánh giá kết cục điều trị và làm cho thử nghiệm giống bối cảnh lâm sàng thật sự, có nghĩa là phân tích phải bao gồm luôn cả những đối tượng bỏ dở điều trị, vì vậy phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu thườngđược dùng trong nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên. Tuy nhiên nếu số đối tượng bị mất dấu theo dõi (lost to follow-up) quá nhiều thì phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu cũng bị sai lệch như trong phân tích theo qui trình. [4]
R: phân bổ ngẫu nhiên ; ASA: Aspirin
Sơ đồ 2 Kết quả phân tích theo Per protocol và Intention-to-treat
Nguồn Bvag.com.vn
(Lưu ý: Việc đáp ứng với các liệu trình điều trị, máy, thiết bị trợ giúp là khác nhau tùy thuộc cơ địa mỗi người !
Những thông tin y học trên website chỉ mang tính tham khảo, bạn không được tự ý áp dụng nếu chưa được sự chỉ dẫn của thầy thuốc !)
Thiết bị điều trị nhiệt
[DoctorHome DH14] Máy trị liệu đa năng DoctorHome DH-14 (tiêu chuẩn)
Máy vật lý trị liệu Bộ Quốc phòng
