Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Methotrexate liều nhỏ trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp

Tóm tắt: Phương pháp nghiên cứu mở, có so sánh với nhóm chứng, nhằm mục đích đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Methotrexate (MTX) liều nhỏ trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (VKDT). 122 bệnh nhân VKDT ở giai đoạn tiến triển, được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm, với các điều kiện như nhau: nhóm điều trị MTX (7,5 mg/tuần) có 60 BN (8 nam, 52 nữ) tuổi TB 51,4± 0,9; thời gian điều trị trung bình 19,8±5,9 tháng và nhóm chứng điều trị Chloroquin (Chl) (200 mg/ngày) gồm 62 BN (5 nam, 57 nữ) tuổi TB 50,3±13,9; thời gian điều trị TB 18,5± 5,6 tháng. Kết quả thu được như sau: Với liều 7,5 mg mỗi tuần, MTX có tác dụng một cách rõ rệt đối với mọi thông số theo dõi ( thời gian cứng khớp buổi sáng, số khớp sưng, số khớp đau, sức bóp bàn tay, tốc độ máu lắng, tỉ giá sợi huyết, giảm liều corticoid, giảm đợt tiến triển trong năm) sự thay đổi có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (Chl) với p<0,05 hoặc p<0,01. Không thấy có biểu hiện các tác dụng không mong muốn nặng qua 19,8±5,9 (12-36 tháng) theo dõi. Có 10 BN (16,7%) có các tác dụng phụ nhẹ, song khác biệt so với nhóm chứng (p<0,05). MTX là thuốc hiệu quả và an toàn, liều khởi đầu 7,5 mg mỗi tuần phù hợp với người Việt nam.

Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Methotrexate liều nhỏ trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp

Abstract

TREATMENT OF RA WITH LOW DOSE METHOTRAXATE (MTX) IN VIETNAM

Objective: To determine the effectiveness and tolerance of low dose MTX treatment of RA in Vietnam.

Materials and methods: 122 patients with RA in active stage who were examined and underwent necessary blood tests and were taken radiography to diagnosis RA according to the revised criteria ACR 1987. They were divided in to 2 groups:

Group 1: Included 60 patients (8 male and 52 female )aged 51.4±10.9 who were received 7.5 mg MTX weekly . The average of treatment duration was 19.8±5.9 months.

– Group 2: Included 62 patients (5 male and 57 female ) aged 50.3 ± 13.9. they were given 200 mg Chloroquine (Chl).The average of treatment duration was 18.5 ± 5.6 months.

Results: – In group of patient who received 7.5 mg MTX weekly, the symptoms of active RA were significantly relief such as morning stiffness duration, number of painful joints, number of inflammation joints, Ritchie index. The strength of hand were increased and ESR were decreased and Fibrinogen as well.These patients also could be reduced dose of corticosteroids and the active stages recurrence  were decrease.

– Considering about the tolerance of MTX and Chl, we found that: In-group with MTX treatment: there were 16.7% of patients had fatige, nausea, slight gastrointestinal disorders and menstruel abnormalities. In the group with Chl treatment, the percentage of patients had  side effects was 6.5% including disorder of pigmentation and head discormfort. There were no functional changes of liver, kidney, respiratory, and bone marrow.

Conclusion: MTX with dose of 7.5 mg weekly was benefit for treatment of RA. There were only 16.7 % patients had slight side effects, which were significantly higher compared with Chl treatment group.


1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh khá phổ biến ở mọi quóc gia. Bệnh gặp khoảng 0,5% dân số một số nước châu Âu và khoảng 0,17 -0,3% ở các nước châu Á. Tỉ lệ này tại Việt nam, theo thống kê năm 2002 tại phường Trung liệt- Hà nội là 0,28% và tại huyện Tân trường- Hải dương là 0,23% số dân. Số bệnh nhân (BN) VKDT điều trị nội trú tại khoa Xương khớp bệnh viện Bạch mai luôn chiếm tỉ lệ cao nhất trong số các bệnh khớp (20,7% năm 1991-1995 và 22,9% theo số liệu năm 1996-2000) [1]). Hàng năm, có một số lớn người trở thành tàn phế, là gánh nặng cho gia đình và xã hội do bệnh VKDT. Những thập kỷ gần đây, có một khái niệm điều trị mới, một nhóm thuốc mới được ứng dụng vào điều trị các thấp khớp có tính chất tự miễn. Nhóm thuốc mới này có tên là nhóm thuốc điều trị cơ bản (traitement de font). Chúng còn có các tên gọi đồng nghĩa như DMARD’s- Disease Modifying AntiRheumatis Druds (tạm dịch là Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh) hoặc SAARD’s-  Slow Acting AntiRheumatis Druds (Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm). Trong nhóm này, Chloroquin (Chl)  đã được dùng ở Việt nam. Gần đây, Methotrexate liều nhỏ (MTX) được bổ sung vào nhóm thuốc này. MTX đã được ứng dụng ở nhiều nước trên thế giới và hiện nay được coi là thuốc thuộc nhóm DMARDs hàng đầu được chỉ định đối với VKDT [3], [4]. Nhiều công trình nghiên cứu sử dụng MTX trong bệnh VKDT đã khẳng định hiệu quả và độ an toàn [3], [4].  Tuy niên, chưa có một nghiên cứu toàn diện nào đối với bệnh nhân nước ta. Đề tài được thực hiện nhằm mục tiêu:

Đánh giá hiệu quả hiệu quả  và độ an toàn của Methotrexate (MTX) liều nhỏ trong điều trị bệnh Viêm khớp dạng thấp  ở Việt nam.

2. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu

Gồm 122 bệnh nhân điệu trị nội ngoại trú tại khoa Xương Khớp bệnh viện Bạch mai, tuổi từ 16-80, không phân biệt giới tính, có các tiêu chuẩn sau:

– Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VKDT theo tiêu chuẩn VKDT ACR (American College of Rheumatology) năm 1987.

– Được xác định giai đoạn tiến triển theo tiêu chuẩn ARC.

– Đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại bệnh nhân khỏi nghiên cứu

– Bệnh nhân VKDT không ở giai đoạn tiến triển.

– Bệnh nhân VKDT có tổn thương gan, thận hoặc các bệnh toàn thân khác (cao huyết áp, đái tháo đường…)

2.2. Phương pháp nghiên cứu

– Nghiên cứu mở, có so sánh với nhóm chứng.

– Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm.

+ Nhóm điều trị MTX

– Liều khởi đầu 7,5 mg/tuần.

– Thuốc MTX của hãng EBW, viên nén 2,5 mg.

– Liều mỗi tuần: 3 viên, chia 3 lần, cách nhau 12 giờ.

– Liều MTX có thể tăng liều dần hoặc giảm liều tuỳ hiệu quả.

+ Nhóm chứng Chloroquin (Chl)

– Liều duy trì 200 mg/ngày, uống vào buổi chiều tối (18h) hàng ngày.

– Thuốc Chl , viên nén 200 mg.

– Các bệnh nhân cả 2 nhóm vẫn được dùng corticoids, thuốc giảm đau. Liều các thuốc này sẽ được giảm khi bệnh ở giai đoạn ổn định và số lượng các thuốc này là một trong các thông số đánh giá hiệu quả của thuốc (MTX hoặc Chl

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm của các nhóm nghiên cứu: bảng 1

Bảng 1: Đặc điểm của các nhóm nghiên cứu

Các đặc điểm Chung Nhóm Chl Nhóm MTX
Số bệnh nhân 122 62 60
Tuổi trung bình 50,8±12,0 50,3±14,0 51,4 ±10,9
Giới: Nam/Nữ 13/109 5/57 8/52
Tỉ lệ nữ (%) 89,3 91,9 86,7
Thời gian mắc bệnh trung bình (tháng) 41±5,5 41±6,5 41±4,6
Thời gian điều trị TB (tháng) 18,5± 5,6 (13-360 19,8±5,9 (12-36)
Số đợt tiến triển/năm 2±0,8 1,9±0,8 2±0,7
Giai đoạn bệnh N % n % n %
–          GĐ1 0 0 0 0 0 0
–          GĐII 75 61,5 38 61,3 37 61,7
–          GĐIII 47 38,5 2 38,6 23 38,3
–          GĐIV 0 0 0 0 0 0
Yếu tố dạng thấp dương tính 96 78,7 44 71,0 52 86,7
Hạt dưới da 4 3,3 2 3,2 2 3,3
p >0,05
               

Nhận xét: Không có sự khác biệt về các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu giữa 2 nhóm (p>0,05)

3. 2. Kết quả nghiên cứu

3.2.1. Hiệu quả của MTX: bảng 2

 Bảng 2: Hiệu quả của MTX (có so sánh với nhóm chứng)

Thông số nghiên cứu Trước  nghiên cứu Sau nghiên cứu
MTX (n=60) Chl (n=62) MTX (n=60) Chl (n=62)
Cứng khớp BS (phút) 126,1±1,8 117,4 ±8,1 13,5 ± 4,5 80,1 ± 9,2
Số khớp đau 11,8 ±  2,9 11,5 ± 2,7 2,3 ± 1,4 7,5 ± 3,1
Số khớp sưng 6,7 ± 2,1 6,5 ± 2,0 0,9 ±0,1 5,0 ± 2,7
Chỉ số Ritchie 19,6 ± 4,8 18,7  ± 4,8 2,4 ±1,23 14,2 ± 4,3
Sức bóp bàn tay (mmHg) 52,8 ± 6,4 57,4 ±16,0 151,73 ±4,03 51,0 ±17,0
Tốc độ máu lắng giờ đầu (mm) 54,9 ±1,6 55,6 ±11,6 19,0 ±4,4 48,2 ±12,2
Tỉ giá sợi huyết (g/L) 6,2 ± 1,6 6,1 ±1,7 4,1 ±0,4 4,7 ±1,9
Liều corticoids (mg/ngày) 20,2 ± 5,6 21,3 ± 5,3 5,8 ±4,9 10,2 ±4,7
Đợt tiến triển   (năm) 2±0,7 1,9±0,8 0,4 ±0,6 1,5±0,7
p >0,05 <0,01

Nhận xét: Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các thông số đánh giá sau điều trị (<0,01) giữa nhóm dùng MTX và nhóm Chl, trong khi không có sự khác biệt giữa các thông số theo dõi giữa 2 nhóm này trước điều trị (p >0,05).  Điều này chứng tỏ hiệu quả của MTX so với Chl.

3.2.2. Độ dung nạp của MTX

+ Nhóm điều trị MTX

– Số bệnh  nhân có tác dụng phụ: 10 bệnh nhân (16,7 %).

– Các tác dụng không mong muốn bao gồm cảm giác mệt mỏi chán ăn (4 BN-6,7%), nôn (1 BN-1,6%), rối loạn tiêu hoá nhẹ (4 BN- 6,7%) và rối loạn kinh nguyệt (1 BN- 1,6%). Các Bn này không phải ngừng điều trị.

+ Nhóm chứng Chl

– Số bệnh  nhân có tác dụng phụ: 4 bệnh nhân (6,5%).

– Các tác dụng không mong muốn bao gồm: xạm da (2 BN-3,2%), chóng mặt (2 BN- 3,2%).

Tuy số lượng tác dụng phụ ở nhóm MTX nhiều hơn ở nhóm Chl, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05, song ở cả 2 nhóm đều chỉ là các tác dụng phụ nhẹ, không ở mức độ nặng hay nguy hiểm đến tính mạng.

4. BÀN LUẬN           

MTX là một chất kháng chuyển hoá, ức chế sinh tổng hợp DNA. Do có cấu trúc tương tự acid folic, cơ chế chính của thuốc là tranh chấp với vị trí hoạt động của acid folic trong quá trình tổng hợp pyrimidin, dẫn đến giảm tổng hợp DNA. Ngoài ra, MTX còn có tính chất chống viêm và ức chế miễn dịch. Việc dùng MTX liều nhỏ đã mang lại hiệu quả hết sức khả quan, mà tác dụng không mong muốn cũng không trầm trọng. Chúng tôi so sánh hiệu quả của MTX với một số công trình trong và ngoài nước (bảng 3)

 Bảng 3. So sánh hiệu quả của MTX với các tác giả khác

Các thông số Hilliquin [3] Westz [4] L.A.Thư [2] N.T. N. Lan
Số bệnh nhân 60 18 16 60
Thời gian  điều trị MTX (tháng) 17,3±13 6 17,5±16,2 19,8±5,9
Thời gian cứng khớp buổi sáng (phút) Trước NC 165±120 66 116,7±56,2 126±51,8
Sau NC 55±85 36 15±7,7 12,5±4,6
P =0,01 <0,01 <0,01
Số khớp đau Trước NC 10,5±5 11,8 ±  2,9
Sau NC 4±5 2,3 ± 1,4
p <0,01 <0,01
Số khớp sưng Trước NC 7±3 11 6,7 ± 2,1
Sau NC 3±4 7 0,9 ±0,1
p <0,05   <0,01
Chỉ số Ritchie Trước NC 17±11 25 19,6 ± 4,8
Sau NC 8±10 17 2,4 ±1,23
p <0,0005   <0,01
Sức bóp bàn tay Trước NC 57,8±23,1 52,8 ± 6,4
Sau NC   130±15,5 151,73 ±4,03
p <0,01 <0,01
Tốc độ máu lắng (mm) Trước NC 62±33 68 47 54,9 ±1,6
Sau NC 30±22 40 15,3 19,0 ±4,4
p =0,01 <0,01 <0,01

Nhận xét: các nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước, cũng như của chúng tôi đều chứng tỏ hiệu quả điều trị của MTX với bệnh VKDT

Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như các tác giả khác: đa số là nữ, tuổi trung niên, yếu tố dạng thấp dương tính trên 80 phần trăm, dùng corticoids kéo dài. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự như các tác giả khác. Chính vì trước kia, bệnh nhân VKDT chỉ được dùng các thuốc chống viêm không steroid (CVKS) và steroids (hiện nay được coi như là các thuốc điều trị triệu chứng), nên bệnh liên tục tiến triển. Nay được kết hợp các thuốc điều trị cơ bản- DMADRs đủ mạn là MTX, bệnh trở nên ổn định. Với việc dùng thuốc điều trị cơ bản- DMADRs duy trì kéo dài, đã giảm được liều các thuốc điều trị triệu chứng. Nhiều công trình cho thấy bệnh nhân có thể bỏ hẳn corticoid. Đó chính là ưu thể của nhóm thuốc điều trị cơ bản- DMADRs. Để tránh tác dụng không mong muốn, cần tôn trọng chỉ định và chống chỉ định, đồng thời tôn trọng quy trình kiểm tra các chức năng một số cơ quan liên quan. Các xét nghiệm cần tiến hành trước khi cho thuốc và kiểm tra trong thời gian dùng thuốc:

– Công thức máu: ngừng thuốc khi số lượng bạch cầu dưới 2000/mm3

– Enzym gan, chức năng gan (tỉ lệ prothrombin và albumin huyết thanh)

– Creatinin.

– Chức năng hô hấp.

– Nếu phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, phải có biện pháp tránh thai hữu hiệu. Ngừng thuốc trước 2 tháng nếu muốn sinh đẻ.

Do cơ chế chính của MTX là tranh chấp với vị trí hoạt động của acid folic nên cần bổ sung acid folic để tránh các tác dụng phụ trên cơ quan tạo máu. Nên dùng acid folic liều bằng liều MTX mỗi tuần.

5. KẾT LUẬN

Với liều 7,5 mg mỗi tuần, MTX có tác dụng một cách rõ rệt đối với mọi thông số theo dõi, sự thay đổi có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (Chl). Không thấy có biểu hiện các tác dụng không mong muốn nặng qua 19,8 ± 5,9 (12-36) tháng theo dõi liệu trình MTX. Có 10 BN (16,7%) có các tác dụng phụ nhẹ, nhiều hơn so với nhóm chứng (p<0,05). MTX là thuốc hiệu quả và an toàn, liều khởi đầu 7,5 mg mỗi tuần phù hợp với người Việt nam.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Trần Thị Minh Hoa, Darmawan, Cao Thị Nhi, Tạ Diệu  Yên, Nguyễn Văn Hùng, Vũ Đình Chính, Trần Ngọc Ân (2002), Tình hình bệnh cơ xương khớp ở hai quần thể dân cư Trung Liệt (Hà Nội) và Tân Trường (Hải Dương), tập 1, Công trình nghiên cứu khoa học 2001- 2002, Nhà xuất bản y học, 361- 7

2. Lê Anh Th­ư (1996), Đặc đIểm lâm sàng-cận lâm sàng và đIều trị bệnh Viêm khớp dạng thấp ở bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh. Luận án PTS Y học.

3. Hilliquin P et coll. Traitement de la Polyarthrite Rhumatoide par le MTX. Rev. Rhum. 1991,58 (60): 419-426.

4. Westz M.L. and coll. Comparairon de L’azathioprine et du MTX dans la Polyarthrite Rhumatoide: une étude clinique ouverture randomisé. Rev. Rhum. 1994, (9): 523-529.

Có thể bạn quan tâm

Bài viết của: Phòng khám Cột sống
Phòng khám Cột sống | 589 Hoàng Hoa Thám, Ba Đình, Hà Nội | Phụ trách chuyên môn: BS Mai Trung Dũng | Bác sĩ chuyên khoa cấp II (Đại học y Hà hội - 2015) |Trưởng Khoa Phục hồi chức năng Bệnh viện Quân y 354 |Uỷ viên BCHTW Hội Phục hồi chức năng Việt Nam
1448 bài viết