A
Avastin
Avastin ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó, Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc. Sự trung hòa hoạt tính sinh học của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy ức chế sự tăng trưởng của khối u.
Nhà sản xuất
Roche.
Thành phần
Mỗi lọ: Bevacizumab (kháng thể đơn dòng kháng VEGF đã nhân hóa) 100mg hoặc 400mg.
Cơ chế tác dụng
Avastin (bevacizumab) là một kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc với và trung hòa hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF). Bevacizumab gồm những vùng khung cấu trúc của người kết hợp những vùng gắn kháng nguyên của một kháng thể chuột nhân hóa gắn được với VEGF. Bevacizumab được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA trong hệ thống biểu hiện tế bào động vật hữu nhũ ở buồng trứng chuột lang Trung Quốc trong môi trường dinh dưỡng có chứa kháng sinh gentamicin và được tinh lọc bởi quá trình bao gồm bất hoạt vi rút đặc hiệu và nhiều bước loại bỏ. Chỉ có thể phát hiện gentamicin trong sản phẩm cuối cùng ở nồng độ ≤ 0,35 ppm. Bevacizumab gồm có 214 amino acid và trọng lượng phân tử khoảng 149.000 dalton.
Avastin ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó, Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc. Sự trung hòa hoạt tính sinh học của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy ức chế sự tăng trưởng của khối u. Sử dụng bevacizumab hoặc kháng thể chuột tiền thân của nó trên các mẫu ung thư dị ghép ở chuột trụi lông tạo ra hoạt tính kháng u mạnh trên những khối ung thư của người, bao gồm đại tràng, vú, tụyvà tiền liệt tuyến. Thuốc ngăn chặn diễn tiến bệnh di căn và làm giảm tính thấm vi mạch.
Dược lực học
Nhóm dược lý/điều trị: Thuốc kháng ung thư. Mã ATC: L01XC07.
Công ty Cổ phân TSun Việt Nam
[DoctorHome DH14] Máy trị liệu đa năng DoctorHome DH-14 (tiêu chuẩn)
Máy vật lý trị liệu Bộ Quốc phòng
Hỗ trợ cơ xương khớp chi dưới
Các nghiên cứu về Hiệu quả/Lâm sàng
Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC): Người ta nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của liều Avastin khuyến cáo (5mg/kg cân nặng mỗi hai tuần) trên ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn trong ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có kiểm chứng với hoạt chất, trong phối hợp với hóa trị bước một có fluoropyrimidine. Avastin được kết hợp với hai phác đồ hóa trị sau:
AVF2107g: Sử dụng irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin tiêm nhanh mỗi tuần (phác đồ IFL) trong tổng cộng 4 tuần cho mỗi chu kỳ 6 tuần.
AVF0780g: Phối hợp với tiêm nhanh 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) trong tổng cộng 6 tuần cho mỗi chu kỳ 8 tuần (phác đồ Roswell Park).
AVF2192g: Phối hợp với tiêm nhanh 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) trong tổng cộng 6 tuần cho mỗi chu kỳ 8 tuần (phác đồ Roswell Park) trên những bệnh nhân không phải là đối tượng tối ưu để điều trị irinotecan bước một.
Ngoài ra còn có thêm hai nghiên cứu được tiến hành cho điều trị bước một (NO16966) và điều trị bước hai (E3200) trên ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn, trong đó Avastin được dùng phối hợp với FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatin) và XELOX (Capecitabine/Oxaliplatin) theo những phác đồ như sau:
NO16966: Avastin 7,5mg/kg cân nặng, mỗi 3 tuần, phối hợp với capecitabine đường uống và oxaliplatin tiêm tĩnh mạch (XELOX); hoặc Avastin 5mg/kg cân nặng, mỗi 2 tuần, phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4).
E3200: Avastin 10mg/kg cân nặng, mỗi 2 tuần, phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4).
AVF2107g: Đây là thử nghiệm lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm đánh giá phối hợp Avastin với IFL trong điều trị bước đầu cho ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn. 813 bệnh nhân được chia nhóm ngẫu nhiên cho sử dụng IFL + giả dược (Nhóm 1) hoặc IFL + Avastin (5mg/kg mỗi 2 tuần, Nhóm 2). Nhóm thứ ba có 110 bệnh nhân được tiêm nhanh 5-FU/LV + Avastin (nhóm 3). Nhóm 3 ngừng nhận bệnh, như đã xác định trước, một khi tính an toàn của phác đồ Avastin kèm IFL được xác lập và xem như có thể chấp nhận được.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là sống thêm toàn bộ. Sử dụng Avastin cùng với IFL làm tăng có ý nghĩa thống kê sống thêm toàn bộ, sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (xem bảng 1 để biết chi tiết). Lợi ích lâm sàng của Avastin, được đánh giá bằng thời gian sống thêm, được ghi nhận trên tất cả các phân nhóm bệnh nhân được xác định từ trước, bao gồm những nhóm được xác định bởi tuổi, giới tính, tình trạng hoạt động cơ thể, vị trí khối u nguyên phát, số cơ quan bị ảnh hưởng, và thời gian bệnh di căn.
Trong số 110 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào Nhóm 3 (5-FU/LV + Avastin) trước khi ngừng nhận bệnh vào nhóm này, người ta thấy trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 18,3 tháng và trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển là 8,8 tháng.
AVF2192g: Đây là thử nghiệm lâm sàng pha II ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm nghiên cứu Avastin trong phối hợp với 5-FU/Leucovorin để điều trị bước một ung thư đại trực tràng di căn trên bệnh nhân không phải là đối tượng tối ưu cho điều trị irinotecan bước một. 105 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm 5-FU/LV + giả dược và 104 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm 5-FU/LV + Avastin (5mg/kg mỗi 2 tuần). Tất cả các điều trị được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển.
Sử dụng phối hợp Avastin 5mg/kg mỗi hai tuần với 5-FU/LV cho tỉ lệ đáp ứng khách quan cao hơn, thời gian sống không bệnh tiến triển dài hơn đáng kể, và có xu hướng sống thêm lâu hơn, so với hóa trị 5-FU/LV đơn thuần.
NO16966: Đây là thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, mù đôi (cho bevacizumab), nhằm nghiên cứu Avastin 7,5mg/kg dùng phối hợp với capecitabine đường uống và oxaliplatin truyền tĩnh mạch (XELOX) trong một chu kỳ mỗi 3 tuần; hoặc Avastin 5mg/kg dùng phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền tĩnh mạch 5-fluorouracil cùng với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4) trong một chu kỳ mỗi 2 tuần. Nghiên cứu này gồm hai phần: Phần I là phần ban đầu, không mù, hai nhóm, trong đó các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào hai nhóm trị liệu khác nhau là XELOX hoặc FOLFOX-4. Phần II là phần tiếp theo, có 4 nhóm theo thiết kế giai thừa 2×2, trong đó các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào bốn nhóm trị liệu khác nhau là XELOX + giả dược, FOLFOX-4 + giả dược, XELOX + Avastin và FOLFOX-4 + Avastin. Trong phần II này, chỉ định điều trị là mù đôi đối với Avastin.
Có khoảng 350 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào trong mỗi nhóm của bốn nhóm nghiên cứu trong phần II của thử nghiệm này.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là thời gian sống không bệnh tiến triển. Trong nghiên cứu này, có hai mục đích chính là: chứng tỏ XELOX không kém hơn FOLFOX-4; và Avastin khi phối hợp với hóa trị FOLFOX-4 hoặc XELOX thì tốt hơn so với hóa trị đơn thuần. Cả hai mục đích chính này đều đã đạt được:
Sự không thua kém ở nhóm sử dụng XELOX và nhóm sử dụng FOLFOX-4 trong so sánh tổng thể đã được chứng minh qua số liệu về thời gian sống không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ trong dân số theo phác đồ thỏa tiêu chí.
ii) Sự ưu thế của nhóm sử dụng Avastin so với nhóm chỉ dùng hóa trị đơn thuần trong so sánh tổng thể đã được chứng minh qua số liệu về thời gian sống không bệnh tiến triển trong dân số theo chủ định điều trị (ITT) (Bảng 3).
Những phân tích phụ về thời gian sống không bệnh tiến triển, dựa vào những đánh giá đáp ứng từ Ủy ban xem xét độc lập và ‘trong quá trình điều trị’, đã xác nhận rằng những bệnh nhân dùng Avastin đã đạt được những lợi ích cao đáng kể về mặt lâm sàng (những phân tích nhóm phụ được trình bày ở Bảng 3), điều này nhất quán với những lợi ích có ý nghĩa về mặt thống kê đã được quan sát thấy trong phân tích gộp chung.
ECOG E3200: Đây là một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhãn mở, nhằm đánh giá về liệu pháp Avastin 10mg/kg dùng phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil cùng với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4) trong chu kỳ mỗi 2 tuần ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển đã được điều trị trước đó (bước hai). Trong những nhóm dùng hóa trị, FOLFOX-4 được dùng với cùng liều lượng và chu kỳ như đã được trình bày ở Bảng 3 của nghiên cứu NO16966.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là thời gian sống thêm toàn bộ, được định nghĩa là thời gian từ lúc được chọn ngẫu nhiên cho đến lúc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. 829 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên cho thử nghiệm này, trong đó có 292 bệnh nhân được dùng FOLFOX-4, 293 bệnh nhân được dùng Avastin + FOLFOX-4 và 244 bệnh nhân được dùng Avastin đơn trị. Kết quả cho thấy dùng phối hợp Avastin với FOLFOX-4 kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa về mặt thống kê. Đồng thời cũng ghi nhận được sự cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê của thời gian sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan (xem Bảng 4).
Không ghi nhận được sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ giữa những bệnh nhân được dùng Avastin đơn trị với những bệnh nhân được điều trị FOLFOX-4. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan ở nhóm dùng Avastin đơn trị kém hơn so với nhóm dùng FOLFOX-4.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tiến triển, tái phát hoặc di căn (UTPKTBN): Tính an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) và không có tế bào vảy chiếm phần lớn về mô học, đã được nghiên cứu kết hợp hóa trị có platin trong nghiên cứu E4599 và BO17704.
E4599 là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm đánh giá việc sử dụng Avastin trong điều trị bước một cho những bệnh nhân UTPKTBN, không có tế bào vảy chiếm phần lớn về mô học, tiến triển tại chỗ, di căn hoặc tái phát. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với hóa trị liệu có platin (truyền tĩnh mạch paclitaxel 200mg/m2 và carboplatin AUC=6,0) vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần, kéo dài đến 6 chu kỳ; hoặc điều trị như trên phối hợp với Avastin 15mg/kg truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần. Sau khi hoàn tất 6 chu kỳ với hóa trị carboplatin-paclitaxel hoặc vào lúc phải ngưng sớm hóa trị liệu, bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin+carboplatin-paclitaxel vẫn tiếp tục được dùng Avastin đơn trị mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Có 878 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên vào trong hai nhóm của thử nghiệm này.
Trong suốt quá trình nghiên cứu, trong số những bệnh nhân được điều trị theo phác đồ của thử nghiệm có 32,2% (136/422) bệnh nhân được dùng Avastin từ 7-12 lần và 21,1% (89/422) bệnh nhân được dùng Avastin từ 13 lần trở lên. Kết cuộc chính của thử nghiệm này là khoảng thời gian sống thêm. Kết quả được trình bày ở Bảng 5.
BO17704: Nghiên cứu BO17704 là một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi so sánh giữa Avastin và giả dược khi dùng phối hợp với cisplatin và gemcitabin để điều trị cho những bệnh nhân NSCLC, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ, di căn hoặc tái phát mà chưa được hóa trị trước đó. Kết cuộc chính của nghiên cứu này là thời gian sống mà bệnh không tiến triển.
Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên với hóa trị có platin là cisplatin 80mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và gemcitabine 1250mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ mỗi 3 tuần, kéo dài đến 6 chu kỳ cùng với giả dược; hoặc cùng với Avastin 7,5mg hoặc 15mg/kg truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần. Trong nhóm dùng Avastin, bệnh nhân có thể được dùng Avastin đơn trị mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc khi xuất hiện độc tính nguy hiểm. Những kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng 94% (277/298) những bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí đã được tiếp tục dùng bevacizumab đơn trị cho đến chu kỳ thứ 7.
Kết quả về hiệu quả được trình bày ở Bảng 6.
Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (UTTBTdc): BO17705 là một thử nghiệm pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, được tiến hành để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của Avastin khi phối hợp với interferon alfa 2a (Roferon) so với interferon alfa 2a đơn trị trong điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn. 649 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (641 bệnh nhân được điều trị) trong thử nghiệm này đều bị UTTBTdc dạng tế bào sáng, tình trạng hoạt động theo Karnofsky (KPS) ≥ 70%, không có di căn đến hệ thần kinh trung ương và chức năng của thận chưa bị suy giảm. Interferon alfa 2a (x 3 lần mỗi tuần với liều khuyên dùng 9MIU) phối hợp Avastin (10mg/kg mỗi 2 tuần) hoặc giả dược đã được dùng cho đến khi bệnh tiến triển. Những bệnh nhân này lại được phân tầng theo quốc gia và theo thang điểm Motzer và người ta thấy rằng những nhóm được điều trị có sự cân bằng về những yếu tố tiên lượng.
Tại thời điểm dừng dữ liệu, có 505 biến cố đã xảy ra, 111 bệnh nhân vẫn được duy trì điều trị, 287 bệnh nhân được chấm dứt điều trị (ngưng điều trị trong thử nghiệm do biến cố bất lợi chiếm 12% ở nhóm dùng interferon so với 28% ở nhóm dùng interferon alfa 2a/Avastin) và 251 bệnh nhân tử vong. 97 bệnh nhân ở nhóm IFN alfa-2a và 131 bệnh nhân ở nhóm Avastin giảm liều IFN alfa-2a từ 9 MIU xuống 6MIU và 3MIU 3 lần mỗi tuần như qui định trong đề cương. Việc giảm liều IFN alfa-2a dường như không ảnh hưởng tới hiệu quả của kết hợp Avastin và IFN alfa-2a dựa trên tỷ lệ không có biến cố PFS qua các giai đoạn, được thể hiện qua phân tích các nhóm phụ. 131 bệnh nhân thuộc nhóm Avastin kết hợp IFN alfa-2a được giảm và duy trì với liều 3MIU hoặc 6MIU trong suốt thời gian nghiên cứu, kết quả cho thấy, tại các thời điểm 6, 12 và 18 tháng tỷ lệ không có biến cố PFS lần lượt là 73,52 và 21% so với 61,43 và 17% trong toàn bộ các bệnh nhân có kết hợp Avastin và IFN alfa-2a. Sử dụng Avastin phối hợp với interferon alfa 2a làm tăng đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan của khối u (xem Bảng 7). PFS và ORR được đánh giá bởi nhóm nghiên cứu được trình bày trong bảng 7. Kết quả này cũng đã được khẳng định bởi các chuyên gia đánh giá độc lập. Dữ liệu về thời gian sống thêm toàn bộ chưa hoàn chỉnh vào thời điểm của phân tích PFS cuối cùng này. Xu hướng cải thiện sống thêm toàn bộ được ghi nhận khi dùng phối hợp Avastin với interferon alfa 2a (p=0,0670).
AVF2938: Đây là thử nghiệm lâm sàng pha II ngẫu nhiên, mù đôi nhằm đánh giá Avastin 10mg/kg dùng trong chu kỳ mỗi 2 tuần so với cùng liều Avastin dùng phối hợp với erlotinib 150mg hàng ngày để điều trị bệnh nhân ung thư tế bào thận di căn dạng tế bào sáng. Tổng cộng có 104 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên để điều trị trong nghiên cứu này, 53 bệnh nhân được dùng Avastin 10mg/kg mỗi 2 tuần cùng với giả dược, 51 bệnh nhân được dùng Avastin 10mg/kg mỗi hai tuần cùng với erlotinib 150mg hàng ngày. Phân tích kết cuộc chính của thử nghiệm này cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm dùng Avastin + giả dược so với nhóm dùng Avastin + erlotinib (trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển là 8,5 tháng so với 9,9 tháng). Có 7 bệnh nhân trong mỗi nhóm đã đạt được đáp ứng khách quan.
U nguyên bào thần kinh đệm và U tế bào thần kinh đệm ác tính:
AVF3708g: Hiệu quả và tính an toàn của Avastin trong điều trị cho bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm đã được nghiên cứu trong 1 nghiên cứu mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, không đối chứng (nghiên cứu AVF3708g).
Bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát lần đầu hoặc lần hai sau khi được xạ trị trước đó (hoàn tất ít nhất 8 tuần trước khi điều trị với Avastin) và temozolomide, được chia ngẫu nhiên sử dụng Avastin (10mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần) hoặc Avastin và irinotecan (125mg/m2 truyền tĩnh mạch hoặc 340 mg/m2 truyền tĩnh mạch trên bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh gây cảm ứng men, mỗi 2 tuần) cho tới khi bệnh tiến triển hoặc không thể dung nạp do độc tính. Kết quả chính của nghiên cứu là đánh giá tỷ lệ sống thêm không bệnh tiến triển 6 tháng và tỷ lệ đáp ứng khách quan theo đánh giá của nhóm xem xét độc lập. Các kết quả khác là thời gian không bệnh tiến triển, thời gian đáp ứng và thời gian sống thêm toàn bộ.
Kết quả của nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 8.
Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát:
Điều trị bước một ung thư buồng trứng: Tính an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát đã được nghiên cứu ở hai thử nghiệm lâm sàng pha III (GOG-0218 và BO17707) so sánh tác dụng của việc kết hợp Avastin với carboplatin và paclitaxel so với chỉ điều trị bằng hóa trị.
GOG-0218: GOG-0218 là một nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng với giả dược, 3 nhánh nghiên cứu, nhằm đánh giá tác dụng của việc kết hợp Avastin với một chế độ hóa trị đã được chấp thuận (carboplatin và paclitaxel) ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát giai đoạn 3 hoặc 4 đã được phẫu thuật cắt bỏ một phần lớn khối u ác tính một cách tối ưu hoặc gần tối ưu.
Tổng cộng 1873 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau cho ba nhánh sau đây:
Nhánh CPP: Giả được kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ, sau đó đơn trị liệu bằng giả dược, tổng thời gian điều trị lên tới 15 tháng.
Nhánh CPB15: 5 chu kỳ điều trị Avastin (15 mg/kg mỗi 3 tuần) kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ (bắt đầu dùng Avastin ở chu kỳ 2 của hóa trị liệu), sau đó đơn trị liệu bằng giả dược, tổng thời gian điều trị lên tới 15 tháng.
Nhánh CPB15+: 5 chu kỳ điều trị Avastin (15 mg/kg mỗi 3 tuần) kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ (bắt đầu dùng Avastin ở chu kỳ 2 của hóa trị liệu), sau đó tiếp tục dùng Avastin đơn trị (15 mg/kg mỗi 3 tuần) trong thời gian điều trị tổng cộng lên tới 15 tháng.
Kết cuộc chính là thời gian sống sót bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên việc đánh giá các kết quả chụp X-quang của điều tra viên. Ngoài ra, các đánh giá độc lập về kết cuộc chính cũng được tiến hành.
Các kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 9.
Thử nghiệm đáp ứng mục tiêu chính của nó là cải thiện PFS. So với bệnh nhân được điều trị bằng đơn hóa trị (carboplatin và paclitaxel), ở bệnh nhân đã được điều trị bước một bằng bevacizumab ở liều 15 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với hóa trị và tiếp tục dùng bevacizumab đơn độc đã có một sự cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng và có ý nghĩa thống kê về PFS.
Mặc dù đã có sự cải thiện về PFS ở những bệnh nhân đã được điều trị bước một bằng bevacizumab kết hợp với hóa trị và đã không tiếp tục dùng bevacizumab đơn độc, sự cải thiện là không có ý nghĩa lâm sàng, cũng như không có ý nghĩa về mặt thống kê so với bệnh nhân đã đơn hóa trị.
BO17707 (ICON7): BO17707 là một nghiên cứu pha III, 2 nhánh, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có kiểm chứng, nhãn mở so sánh với hiệu quả của việc kết hợp Avastin với carboplatin và paclitaxel ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát FIGO giai đoạn I hoặc IIA (Giai đoạn 3 hoặc chỉ những mô tế bào ung thư rõ ràng), hoặc FIGO giai đoạn IIB – IV (tất cả các giai đoạn và tất cả các loại mô) sau phẫu thuật và ở bệnh nhân không có kế hoạch phẫu thuật trước khi bệnh tiến triển.
Tổng cộng 1528 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau cho 2 nhánh sau:
Nhánh CP: Carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 liệu trình.
Nhánh CPB7,5+: Carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 liệu trình có thêm Avastin (7,5 mg/kg mỗi 3 tuần) lên tới 18 liệu trình.
Kết quả chính là thời gian sống còn mà bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên việc đánh giá của điều tra viên.
Các kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 10.
Thử nghiệm đáp ứng mục tiêu chính của nó là cải thiện PFS. So với bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị đơn thuần (carboplatin và paclitaxel), ở bệnh nhân đã được điều trị bằng bevacizumab ở liều 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với hóa trị và tiếp tục dùng bevacizumab cho tới 18 liệu trình đã có một sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS.
Ung thư buồng trứng tái phát
AVF4095g: Độ an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị cho bệnh nhân ung thư buồng trứng, ống dẫn trứng tái phát hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát nhạy cảm với platin chưa dùng hóa trị để ngăn tái phát trước đó hoặc trước đó chưa điều trị bằng bevacizumab đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng pha III ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng placebo (AVF4095g). Nghiên cứu so sánh hiệu quả khi bổ sung Avastin vào phác đồ hóa trị liệu dùng carboplatin và gemcitabine và tiếp tục dùng Avastin đơn trị liệu tiến tới dùng carboplatin và gemcitabin đơn độc.
Tổng số có 484 bệnh nhân với mức độ bệnh đo lường được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm tương đương dùng một trong 2 phác đồ sau:
Carboplatin (AUC4, Ngày 1) và gemcitabin (1000 mg/m2 vào ngày 1 và 8) và đồng thời với placebo mỗi 3 tuần một lần trong 6 đến 10 liệu trình sau khi dùng placebo đơn độc cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc.
Carboplatin (AUC4, Ngày 1) và gemcitabin (1000 mg/m2 vào Ngày 1 và 8) và đồng thời với Avastin (15 mg/kg Ngày 1) 3 tuần một lần trong 6 đến 10 liệu trình, tiếp theo dùng Avastin đơn độc (15 mg/kg mỗi 3 tuần) cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc.
Chỉ tiêu đánh giá chủ yếu là thời gian sống bệnh không tiến triển dựa trên đánh giá của nghiên cứu viên sử dụng tiêu chí RECIST. Chỉ tiêu đánh giá bổ sung bao gồm đáp ứng mục tiêu, thời gian đáp ứng, độ an toàn và thời gian sống toàn bộ. Một đánh giá độc lập về các tiêu chí chính cũng được thực hiện.
Kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 11.
MO22224 (AURELIA): Nghiên cứu MO22224 đánh giá hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu để điều trị ung thư buồng trứng tái phát kháng platin. Thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, nhãn mở bao gồm 2 nhóm được thiết kế để đánh giá bevacizumab kết hợp hóa trị liệu (CT+BV) so với hóa trị liệu đơn độc (CT).
Tổng số có 361 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu sử dụng hoặc hóa trị liệu đơn độc (paclitaxel, topotecan, hoặc PLD) hoặc kết hợp với bevacizumab:
Nhóm CT (hóa trị liệu đơn độc)
Paclitaxel 80 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ vào ngày 1, 8, 15 và 22 bốn tuần một lần.
Topotecan 4 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1, 8 và 15 bốn tuần một lần. Ngoài ra, có thể dùng liều 1,25 mg/m2 truyền trong vòng 30 phút vào ngày 1-5 ba tuần một lần.
PLD 40 mg/m2 truyền tĩnh mạch tốc độ 1 mg/phút vào Ngày 1 mỗi 4 tuần một lần. Sau liệu trình 1, thuốc có thể được truyền trong 1 giờ.
Nhóm dùng CT-BV (hóa trị liệu kết hợp với bevacizumab)
Hóa trị liệu được lựa chọn kết hợp với bevacizumab 10 mg/kg truyền tĩnh mạch hai tuần một lần (hoặc bevacizumab 15 mg/kg mỗi 3 tuần nếu dùng kết hợp với topotecan 1,25 mg/m2 vào Ngày 1-5 ba tuần một lần).
Bệnh nhân hội đủ điều kiện bị ung thư buồng trứng có bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng đã điều trị bằng platin trước đây. Nếu bệnh nhân trước đây đã tham gia vào một thử nghiệm mù với một thuốc kháng tạo mạch bệnh nhân sẽ được xếp vào nhóm tương tự như bệnh nhân đã được dùng thuốc kháng tạo mạch trước đây.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống bệnh không tiến triển, với tiêu chí đánh giá phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống toàn bộ. Kết quả được trình bảy ở Bảng 12.
Ung thư cổ tử cung
GOG-0240
Hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab khi kết hợp với hóa trị liệu (paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan) để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn, được đánh giá trong nghiên cứu GOG-0240, thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm bao gồm 4 nhóm.
Tổng số 452 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm:
Paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2, mỗi 3 tuần (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2truyền tĩnh mạch trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
Paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 IV trong 3 giờ vào Ngày 2 và cisplatin 50 mg/m2 IV vào Ngày 2 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 IV trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 IV vào Ngày 1 và bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
Paclitaxel 175 mg/m2 trong 3 giờ vào Ngày 1 và topotecan 0,75 mg/m2 trong 30 phút vào Ngày 1-3 (3 tuần một lần).
Paclitaxel 175 mg/m2 trong 3 giờ vào Ngày 1 và topotecan 0,75 mg/m2 trong 30 phút vào Ngày 1-3 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
Bệnh nhân hội đủ các điều kiện bị ung thư biểu mô tế bào vẩy dai dẳng, tái phát hoặc di căn, ung thư biểu mô tuyến vảy hoặc ung thư tế bào tuyến cổ tử cung không điều trị được bằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị.
Tiêu chí đánh giá hiệu quả chủ yếu là thời gian sống toàn bộ (OS). Tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ bao gồm thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng (ORR). Kết quả được trình bày ở Bảng 13.
Dược động học
Dược động học của bevacizumab được mô tả trên những bệnh nhân có các loại khối u đặc khác nhau. Những liều được thử nghiệm là 0,1-10mg/kg mỗi tuần trong nghiên cứu pha I; 3-20mg/kg mỗi 2 tuần hoặc mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha II; 5mg/kg (mỗi 2 tuần) hoặc 15mg/kg mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha III. Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch.
Như đã được ghi nhận ở các kháng thể khác, dược động học của bevacizumab được biểu thị rõ qua mô hình kiểu hai khoang. Nhìn chung, trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab có đặc điểm là có độ thanh thải thấp, thể tích giới hạn ở khoang trung tâm (Vc) và thời gian bán thải dài. Điều này giúp cho nồng độ của bevacizumab trong huyết tương ở mức đạt mục tiêu điều trị có thể được duy trì trong các loại chu kỳ điều trị (ví dụ như dùng một lần mỗi 2 tuần hoặc dùng một lần mỗi 3 tuần).
Trong phân tích dược động học theo quần thể, không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab liên quan đến tuổi tác (không có sự tương quan giữa độ thanh thải bevacizumab và độ tuổi của đối tượng nghiên cứu [trung vị của độ tuổi là 59, với bách phân vị thứ 5 và thứ 95 của độ tuổi là 37 đến 76 tuổi]).
Nồng độ albumin thấp và phosphatase kiềm cao nhìn chung biểu thị độ nặng của bệnh và tổng khối u. Độ thanh thải Bevacizumab cao hơn khoảng 20% ở những đối tượng hoặc có nồng độ albumin huyết thanh thấp hoặc có nồng độ phosphatase kiềm cao, khi so sánh với những đối tượng điển hình có giá trị albumin và/hoặc phosphatase kiềm trung bình.
Phân bố: Giá trị điển hình của thể tích khoang trung tâm (VC) lần lượt là 2,66L và 3,25L trên đối tượng nữ và nam, giá trị này nằm trong phạm vi đã được xác định cho IgG và các kháng thể đơn dòng khác. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, những đối tượng nam giới có VC lớn hơn (+22%) những đối tượng nữ giới.
Chuyển hóa: Đánh giá chuyển hóa bevacizumab ở thỏ sau một liều truyền tĩnh mạch 125I-bevacizumab đã cho thấy đường biểu diễn chuyển hóa của nó cũng tương tự như đường biểu diễn có thể xảy ra với một phân tử IgG tự nhiên không gắn VEGF.
Đào thải: Dược động học của bevacizumab là một đường tuyến tính theo sự biến thiên của liều dùng từ 1,5 đến 10mg/kg/tuần.
Về trung bình, độ thanh thải bevacizumab là 0,207L/ngày đối với nữ và 0,262L/ngày đối với nam. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, đối tượng nam giới có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (+ 26%) đối tượng nữ giới. Theo mô hình kiểu hai khoang thời gian bán hủy đầu (α) là 1,4 ngày cho cả hai giới; và thời gian bán hủy cuối (β) ước chừng là 20 ngày cho đối tượng nữ điển hình và 19 ngày cho đối tượng nam điển hình.
Dược động học ở các đối tượng đặc biệt: Dược động học của các đối tượng nghiên cứu đã được phân tích để đánh giá tác động của các đặc tính dân số học. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab liên quan tới lứa tuổi.
Trẻ em và vị thành niên: Dược động học của bevacizumab được nghiên cứu trên một số lượng bệnh nhi hạn chế. Các kết quả thu được cho thấy sự phân bố và thải trừ của bevacizumab tương đương với người trưởng thành có khối u đặc.
Suy thận: Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để tìm hiểu về dược động học của bevacizumab trên bệnh nhân suy thận do thận không phải là cơ quan chính tham gia vào chuyển hóa và thải trừ bevacizumab.
Suy gan: Chưa có nghiên cứu nào dược tiến hành để tìm hiểu về dược động học của bevacizumab trên bệnh nhân suy gan do gan không phải là cơ quan chính tham gia vào chuyển hóa và thải trừ bevacizumab.
An toàn tiền lâm sàng
Tính sinh ung thư: Chưa tiến hành các nghiên cứu để đánh giá khả năng gây ung thư của Avastin.
Tính gây đột biến: Chưa tiến hành các nghiên cứu để đánh giá khả năng gây đột biến của Avastin.
Tính gây suy giảm khả năng sinh sản: Chưa có nghiên cứu đặc hiệu tiến hành trên động vật để đánh giá tác động của Avastin lên khả năng sinh sản. Không ghi nhận tác động bất lợi trên cơ quan sinh sản của con đực trong các nghiên cứu độc tính liều nhắc lại trên khỉ cynomolgus.
Ức chế chức năng buồng trứng được đặc trưng bởi giảm trọng lượng buồng trứng và/hoặc tử cung và giảm số lượng hoàng thể, giảm tăng sinh nội mạc tử cung và ức chế sự trưởng thành của nang trứng trên khỉ cynomolgus được điều trị với Avastin trong 13 hoặc 26 tuần. Liều dẫn tới tác động này ≥ 4 lần liều điều trị cho người hoặc ≥ 2 lần độ phơi nhiễm có thể đạt được trên người tính theo nồng độ huyết thanh trung bình trên khỉ cái. Trên thỏ, sử dụng 50mg/kg Avastin làm giảm đáng kể trọng lượng buồng trứng và số lượng hoàng thể. Những hậu quả này trên cả khỉ và thỏ đều hồi phục được sau khi ngừng điều trị. Ức chế sinh mạch sau khi sử dụng Avastin có thể tác động bất lợi lên khả năng sinh sản của nữ.
Tính gây quái thai: Avastin có thể gây độc cho phôi và gây quái thai khi được dùng ở thỏ. Những tác động ghi nhận được bao gồm làm giảm trọng lượng của cả mẹ lẫn bào thai, tăng số lượng tiêu thai và tăng tỷ lệ những biến đổi về cấu trúc xương cũng như đại thể của bào thai. Những tác động bất lợi trên bào thai được quan sát thấy ở tất cả các liều thử nghiệm từ 10mg/kg đến 100mg/kg.
Tính an toàn tiền lâm sàng khác
Phát triển sụn tăng trưởng: Trong các nghiên cứu trong thời gian lên tới 26 tuần trên khỉ cynomolgus, Avastin gây loạn sản sụn tăng trưởng. Loạn sản sụn tăng trưởng đặc trưng chủ yếu bởi sụn đĩa tăng trưởng dày đặc, hình thành đĩa xương dưới lớp sụn và ức chế xâm nhập mạch máu vào các đĩa sụn tăng trưởng. Tác động này xảy ra tại liều ≥ 0,8 lần liều điều trị trên người và độ phơi nhiễm hơi thấp hơn độ phơi nhiễm lâm sàng có thể xảy ra trên người, dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình. Tuy nhiên, cũng nên ghi nhận loạn sản sụn tăng trưởng chỉ xảy ra trên những động vật đang tăng trưởng nhanh với các đĩa sụn tăng trưởng mở. Vì Avastin có lẽ phần lớn được sử dụng trên bệnh nhân trưởng thành với các đĩa sụn đã đóng, loạn sản sụn tăng trưởng không có khả năng xảy ra trên nhóm bệnh nhân này.
Quá trình lành vết thương: Người ta đã nghiên cứu trên thỏ về tác động của Avastin lên quá trình lành vết thương dạng vòng. Quá trình tái biểu mô hóa vết thương bị chậm lại trên thỏ sau khi sử dụng 5 liều Avastin, trong khoảng từ 2-50mg/kg, trong thời gian hai tuần. Ghi nhận khuynh hướng có liên quan phụ thuộc liều. Mức độ tác động trên quá trình lành vết thương tương đương tác động ghi nhận được với sử dụng corticosteroid. Sau khi ngừng